【深缓解 优长存】HER2突变NSCLC患者一线治疗实践新曙光
*仅供医学专业人士阅读参考
德曲妥珠单抗为HER2突变NSCC患者带来一线治疗长生存获益，深度缓解的同时具有优异的颅内疗效。
肺癌长期居我国恶性发病与死亡首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比高达85%[1]。HER2作为重要驱动基因，其临床价值日益凸显。然而，传统抗HER2靶向治疗在HER2突变晚期NSCLC患者中的疗效有限，客观缓解率（ORR）不足30%[2]。此外，目前HER2突变晚期NSCLC的一线治疗仍沿用无驱动基因NSCLC的方案，尚未实现精准治疗。因此，探索针对HER2突变晚期NSCLC的更有效、精准治疗策略尤为迫切。以德曲妥珠单抗为代表的新一代抗体偶联药物（ADC），凭借其独特结构设计、作用机制及DESTINY-Lung系列研究提供的循证证据，正逐步确立其在HER2突变晚期NSCLC治疗中的地位，有望为该领域治疗模式带来全面革新。
基于此，本期我们特邀复旦大学附属华山医院詹琼教授和宁波市第二医院沈海波教授、沈禄教授，系统阐述了两例典型HER2突变NSCLC病例的全程管理策略，为NSCLC精准治疗路径提供重要参考。
病例分享一：德曲妥珠单抗一线治疗初诊IV期HER2突变NSCLC
■诊疗过程
■基本情况
患者男，58岁。2023.11因“头痛头晕一周，加重一天”起病；既往高血压病史10余年，血压控制可；无吸烟史。
■影像学检查
PET/CT：右肺上叶占位(4.2*3.1cm)，右肺门、纵隔多发肿大淋巴结，右侧小脑半球肿块
MR：右侧小脑半球肿块伴出血。
图1. 患者入院影像学检查情况
■手术及病理
2023.11.27 小脑病灶切除
病理：转移性腺癌
基因检测：HER2 Exon 20 A775_G776 ins YVMA; M774 _A775 ins YVMA
■临床诊断
右肺腺癌cT2N2M1（小脑) IV期，HER2 20外显子插入突变。
■一线治疗
治疗方案：2023.12.23起，行德曲妥珠单抗单抗治疗，300mg静脉滴注，每3周一次。
疗效评估：2024年3月（第6周期）、2024年9月（第14周期）、2024年12月（第18周期）、2025年2月（第21周期）分别进行了胸部影像学检查，肺部病灶缩小，疗效评估为部分缓解（PR）。
图2. 一线治疗前后疗效评估结果
■二线治疗
2025年2月，患者出现头痛，严重时伴呕吐。头颅MR: 颅内病灶较前增大，颅内病灶进展。
治疗方案：调整为德曲妥珠单抗+吡咯替尼+贝伐珠单抗。
疗效评估：患者头痛改善，颅内病灶SD，PFS2为5个月。
截止目前，德曲妥珠单抗治疗已经超过19个月。
■病例总结
58岁男性，右肺腺癌 cT2N2M1（小脑) IV期，脑部转移，HER2 20外显子插入突变
手术：行小脑病灶切除。
一线治疗：行德曲妥珠单抗单药治疗，肺部病灶缩小，疗效评估为部分缓解（PR）。
二线治疗：2025年2月出现头痛，严重时伴呕吐，头颅MR: 颅内病灶较前增大，颅内病灶进展。调整为德曲妥珠单抗+吡咯替尼+贝伐珠单抗，头痛改善，颅内病灶SD，PFS2为5个月。
至今，德曲妥珠单抗治疗已超过19个月，但仍能从中获益。
病例分享二：德曲妥珠单抗治疗术后辅助治疗快速进展HER2突变mNSCLC
■诊疗过程
■基本情况
患者女，79岁，因发现左下肺占位7月余（2023.11），于2024.06月入院。
既往治疗史：2017.02.23因左肺上叶尖后段乳头型浸润性腺癌，行VATS左肺上叶切除术+系统性淋巴结清扫术，术后病理分期T2aN0M0，IB期，术后未予辅助治疗。术后基因检测未发现异常。
■辅助检查
外院影像学检查（2023.11.21）
胸部CT：首次发展，手术区域软组织增多。
影像学检查（2024.6.22）
胸部增强CT：左肺术后改变，术区软组织影伴胸膜增厚，考虑复发；
PET-CT：左肺上叶术后，术区术区软组织代谢增高，提示局部转移复发；胸12椎体转移；
脑部增强MR：左侧额叶强化小结节，结合病史，考虑转移瘤可能；
图3. 患者术后7年复查影像学评估情况
病理：行支气管镜检查及CT引导下肺穿刺活检术，病理诊断为腺癌，考虑术后复发；
基因检测：ERBB2 20外显子突变（p.Y772_A775dup、c.2313_2324dup、p.Tyr772_Ala775dup；
PD-L1检测：PD-L1蛋白 TPS 55%, CPS 55。
临床诊断：腺癌伴脑转移和骨转移，HER2 20外显子突变。
■一线治疗
治疗方案：患者高龄，拒绝化疗，与患方沟通协商后行德曲妥珠单抗治疗。2024.07.19起，德曲妥珠单抗200mg注射滴注，每3周一次。同时，给予地舒单抗进行抗溶骨治疗，120mg皮下注射，每4周一次。
疗效评估：2024.08.30 德曲妥珠单抗用药2周期后复查。胸部CT显示，左肺术后改变，术区软组织影伴胸膜增厚，较前缩小；脑部增强MR显示，左侧额叶转移瘤较前缩小。2024.11.01德曲妥珠单抗用药5周期后，左肺术区软组织影伴胸膜增厚与前相似；脑部左侧额叶转移瘤较前进一步缩小。2025.05.09德曲妥珠单抗用药14周期后，左肺术区软组织影伴胸膜增厚与前相似；脑部左侧额叶转移瘤未见明确显示。肺部病灶基本消失，仅考虑胸膜增厚。治疗后患者腰背部疼痛缓解，无需服用止痛药。
当前患者仍在德曲妥珠单抗持续获益中，脑部转移灶评估为完全缓解（CR），肺部病灶基本消失，综合评估达CR，PFS超过12个月。
图4. 患者一线治疗前后影像学评估结果
■病例总结
79岁女性患者，7年前（2017.02.23）因左肺上叶尖后段乳头型浸润性腺癌，接受VATS左肺上叶切除术+系统性淋巴结清扫术，术后病理分期T2aN0M0 IB期，未予辅助治疗。2024.06.22复查显示左肺术区复发，并伴脑转移和骨转移，基因检测显示HER2 20外显子突变。
患者高龄，拒绝化疗，与患方沟通协商后行德曲妥珠单抗治疗，2周期后复查即显示病灶较前缩小，14周期后脑部病灶消失达CR，肺部病灶基本消失，且腰背部疼痛缓解明显，综合评估达临床CR有待PET-CT进一步验证。截至目前，患者仍在持续获益中，PFS超过12个月。
专家点评
HER2基因突变是NSCLC重要的致癌驱动基因，其治疗策略的演进始终是临床关注的焦点。中国人群NSCLC患者中HER2突变率为3.8%[3,4]既往抗HER2靶向治疗的探索中，如曲妥珠单抗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和T-DM1等治疗效果均不尽人意。而随着ADC技术的发展，德曲妥珠单抗凭借其独特的作用机制和卓越的临床数据，揭开了HER2突变晚期NSCLC领域抗HER2靶向治疗的新序幕。
基于DESTINY-Lung02（DL02）和DESTINY-Lung05（DL05）两项重磅研究，德曲妥珠单抗成为首个在HER2突变NSCLC领域获批的靶向疗法。DL05研究中，ICR评估确认的ORR（cORR）高达58.3%，INV评估的中位PFS达到10.8个月，ICR评估的PFS未达到[5]。2025版指南中将德曲妥珠单抗作为HER2突变患者晚期的唯一一级[6]，再次确立了德曲妥珠单抗在中国HER2变异晚期NSCLC中的核心治疗地位。
此外，55%的NSCLC患者在诊断时和疾病进程中会出现脑转移，脑转移患者整体预后差，中位总生存期（OS）仅为9~15个月[7,8]。德曲妥珠单抗同样为HER2突变NSCLC脑转移患者带来了希望。2023年ESMO大会上公布了DL01和DL02研究中脑转移患者的汇总分析[9]，结果显示，德曲妥珠单抗5.4mg/kg治疗组颅内客观缓解率（IC-ORR）达50%，中位颅内缓解持续时间（DoR）为9.5个月。该数据为德曲妥珠单抗在HER2突变NSCLC伴脑转移治疗领域的应用增加了有力的循证证据。
结合本文报道的两例德曲妥珠单抗在一线治疗中探索的病例。病例1患者初诊IV期转移性（脑部转移）肺腺癌，伴HER2 20外显子突变，初始治疗晚期一线接受了德曲妥珠单抗治疗，第6周期评估即达到PR，一线PFS为14个月，随后颅内进展的治疗中德曲妥珠单抗+吡咯替尼+贝伐珠单抗的联合方案进一步缓解了患者的颅内症状。至今，患者接受德曲妥珠单抗治疗超过19个月，且一线德曲妥珠单抗进展后仍能从德曲妥珠单抗联合治疗中持续获益。病例2为79岁高龄、术后7年复发患者，同时伴有脑转移和骨转移，及HER2 20外显子突变，在无法耐受化疗的情况下，一线治疗给予德曲妥珠单抗治疗，2周期后转移灶即出现缩小，伴随的腰背痛显著缓解。14周期后，脑部病灶消失，骨转移相关疼痛完全缓解且无需止痛药物。影像学评估显示肺部病灶基本消失，仅见胸膜增厚。综合评估达到临床CR（待PET-CT进一步验证），且目前仍在持续获益中，PFS超过1年。由此，这两例患者从真实世界实践角度验证了德曲妥珠单抗在HER2突变晚期NSCLC一线治疗中的疗效获益，远超于远超传统化疗和靶向治疗的预期，并且一线德曲妥珠单抗进展后，患者可从德曲妥珠单抗联合治疗中获益。
这两个案例与DESTINY-Lung系列研究的循证证据高度吻合，再次印证了德曲妥珠单抗在真实世界临床实践中的显著治疗优势，同时也为我们提供了重要启示。治疗时机需要个体化考量，随着DESTINY-Lung04研究对于HER2突变患者一线治疗潜力，未来有望为更多前线患者带来生存的获益。同时，精准检测是治疗前提，通过二代测序（NGS）、免疫组化（IHC）及原位杂交（ISH）等方法结合，可以更加全面的评估HER2变异情况，以免错过患者的用药机会。
展望未来，德曲妥珠单抗在HER2变异NSCLC领域有广阔的探索空间。一方面，需要进一步明确最佳治疗线序和联合策略；另一方面，关于HER2过表达/扩增人群的治疗价值，现有DESTINY-Lung03和HERALD研究已显示出初步疗效[10,11]，但仍需更多证据支持。特别是对于HER2过表达（IHC 2+/3+）但无突变的人群，其临界值标准和治疗策略有待进一步明确。目前DESTINY-Lung04、DESTINY-Lung06等研究正在积极探索，这些结果将为更广泛人群的治疗选择提供依据。
综上所述，德曲妥珠单抗通过创新的药物设计和确凿的临床证据，为HER2突变NSCLC患者带来了革命性的治疗选择。这两个典型案例的成功实践，不仅验证了德曲妥珠单抗的卓越疗效，更为我们指明了精准治疗的方向。随着临床经验的积累和研究的深入，德曲妥珠单抗有望进一步扩大其治疗获益人群，助力NSCLC全程管理，为更多患者带来长期生存的希望。
专家简介
詹琼教授
复旦大学附属华山医院肿瘤内科副主任医师
中国医药教育协会肿瘤转移专业委员会委员
上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会常委
上海市抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会委员
上海抗癌协会疑难肿瘤专委会委员
上海市抗癌协会第一届青年理事会理事
上海市医学会分子诊断专科分会第二届委员会青年委员
专家简介
沈海波 教授
宁波市第二医院胸外科病区主任
主任医师
中国医药教育协会胸外科专业委员会委员
浙江省医学会胸外科分会委员
宁波市老年医学会胸外科副主任委员
宁波市医学会胸心血管外科分会委员
宁波市医学会胸腔镜分会委员
宁波市预防医学会第一届肺癌预防与控制专业委员会委员
浙江省数理医学会抗肿瘤药物临床研究专委会委员
专家简介
沈禄 教授
宁波市第二医院 胸外科
主治医师
医学硕士
主持并参与市级及院级基金多项
参与发表SCI文章数篇
参考文献：
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